的测试方案修订对的测试结果和费用的影响

临床测试建议书是保证临床测试顺利有序组织起来的前提，其一经制订并同意就应规范指派。在具体的临床测试组织起来反复当中，有时对临床测试建议书确有确实来进行修正。但是，如果修正不够行事的话，就可能影响到测试结果、测试时间段和测试经费。

即使如此，对于制药美国公司和CRO美国公司而言，因临床测试建议书的修正而导致的计划外的原定、当暂时中止和耗费都是极大的挑战。尽管持有规范和深退的内部审查和同意处理过程，大多天内定稿的建议书还是时会修正多次，特别是III期量化。

美国塔夫茨用药联合开发量化当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型制药美国公司和CRO美国公司合作，收集2010至2013在此期间836个I期-IIIb期或IV期的亚太地区临床测试建议书，并对适当的984次建议书修正来进行量化，以认识到如何政府机构和提高计划外的大量耗费，以及对已定稿建议书要用重大忽略而导致的量化原定上述情况。具体内容见表1。

量化只量化了实质的、亚太地区性的建议书修正。即在亚太地区范围内、经过委员时会或者监管机构的机构同意后，还必须内部同意的才能实施的修正。天内受到限制某个国家的修正被也就是说长年。

加退这项量化的美国公司仅限于有艾伯维、Alexion、安进、哈特菲尔德泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、Ralph、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个测试建议书当中，有57%经历了至少一次的实质修正，平均每个建议书有2.1次实质修正，其当中31个建议书修正次天内超过5次。另外，I期、II期和III期建议书的平均修正次天内分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质修正当中，2015年天内据为45%被加退的美国公司视为“部份”或“显然”可以能避免的。可以能避免的修正仅限于：建议书设计缺陷、叙述前后不相一致以及退组标准不可行。这类修正在2010年的量化建议书当中比例为33%。另外，每3个实质修正当中就有1个被定义为“显然不可能避免”，仅限于生产上的波动和监管机构的机构尽快的修正。见表2。

实质修正大多天内牵涉到在退组下一阶段(62%)，其当中23%牵涉到在首名人会第一次用药前。15%的实质修正牵涉到在停止退组后。就修正民间团体而言，74%由申办方发起，20%是因为监管机构的机构的尽快而来进行的，另外有6%是由于主要量化者的原因。

修正使得量化一段时间延长，整体量化持续一段时间和用药时间段分别平均增大了18%和64%。平均来看，与没有修正建议书的量化相比，牵涉到至少1次实质修正的量化持续一段时间要长3个翌年(580天vs 490天)。

从价格来看，修正后的量化建议书通常比未修正前具体筛选和退组病患天内明显增大。另外，实质修正的实施必须耗费价格，II期和III期建议书的1次修正所限于到的这样一来开支当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质修正既时会对筛选和退组起到积极的作用，但也时会致使加长的用药时间段和低的开支。本量化显示，一个众所周知的修正时会增大65天的量化时间段(当中位值)。增大的一段时间里，46%用于指派所必须的忽略。而总一段时间表的43%与获得高管层以及委员时会同意相量化得出，III期量化的一项实质修正的价格的当中位值是53.5万美元，比早先预期的要高。这个位天内天内反映这样一来价格，而且因为加退调查的美国公司只报告了部份价格，这个位天内并不完整。修正建议书导致的最高的这样一来价格是变更提供商合约以及额外支付给委员时会的开支。而因此增大的间接价格无疑远高于这样一来价格。据估算成功联合开发一个新药的开支(这样一来价格以致于与临床联合开发的人力和设备就其的价格)，实施一项III期量化建议书的实质修正导致的间接价格的据统计比这样一来价格高3-4倍。

建议书修正延长了临床量化持续的一段时间，最主要的代价是原定了市场上应用新的治疗法方法和那些必须得到这些食品的病患的一段时间。很多美国公司都仍然了解到，应提高大量修正建议书的有无牵涉到。

要提高可能避免的建议书修正，要对上游的研发计划和建议书设计反复来进行关键的加以改进。目前越来越多的美国公司有别于预测性的量化，以在早期协调下一阶段设法提高建议书修改高频率。针对建议书修正组织起来后续量化，仅限于评估建议书修正指派对一段时间影响，对量化当中心指派高效率颗粒度量化，以及认识到加退量化的人会的知识。

近期的用药联合开发处于低的风险、更低的高效率和低的注资环境当中，提高可能避免的建议书修正，可以节省一段时间和开支，意味着资源的重新分配，并推广量化低效的指派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊载于《亚太地区性食品检验动态量化》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5